硼中子俘获治疗（Boron Neutron Capture Therapy, BNCT）是一种近年来广受关注的肿瘤靶向放射疗法，于2020年在日本获批用于临床治疗。 BNCT治疗需要先将足量的硼-10（¹⁰B）同位素递送到肿瘤组织中，再利用热中子对肿瘤进行照射，¹⁰B原子与热中子碰撞发生核裂变反应产生具有高传能线密度的α粒子和反冲⁷Li从而杀死肿瘤细胞。临床BNCT治疗要求每克肿瘤组织¹⁰B含量不少于20 μg，而且肿瘤组织和正常组织¹⁰B含量之比（T/N）大于3。因此，开发肿瘤靶向硼药对提升BNCT疗效至关重要。目前临床上使用的第二代硼药，即BPA和BSH，对肿瘤的靶向性都不够理想，而且在瘤内的滞留时间短。因此，亟需研发具有更高肿瘤¹⁰B递送效率和BNCT疗效的新一代硼药。含硼纳米颗粒可携带大量¹⁰B，而且能通过增强渗透滞留（EPR）效应靶向蓄积于肿瘤组织，是一类具有潜力的新型硼药。

图1. (a) 纳米硼药h-¹⁰BN-PG的化学结构；(b) h-¹⁰BN-PG的透射电镜照片；(c) 荷瘤裸鼠注射h-¹⁰BN-PG-Cy7前后的体内荧光成像，圆圈所示为CT26肿瘤；(d) BNCT治疗后各组小鼠肿瘤生长曲线；(e) BNCT治疗24天后各组小鼠照片。

近期，必赢国际437官方赵利副教授团队及其合作者通过在富含¹⁰B纳米氮化硼纳米颗粒表面共价接枝聚丙三醇（PG）制备了一种新型BNCT硼药h-¹⁰BN-PG（图1a）。由于纳米¹⁰BN内核尺寸小（直径约8 nm，图1b）、PG修饰层的亲水性高，h-¹⁰BN-PG在各种水溶液中具有极高的分散性（生理盐水中> 6.0 mg ¹⁰B/mL）和胶体稳定性，有利于通过静脉注射方式给药。同时，PG层抑制蛋白在h-¹⁰BN-PG表面非特异性吸附形成蛋白冠，从而有效规避单核吞噬细胞系统的识别与清除。体外实验表明h-¹⁰BN-PG兼具低细胞毒性和良好的三维肿瘤细胞球渗透能力。体内组织分布实验显示h-¹⁰BN-PG经尾静脉注射后能通过EPR效应在CT26皮下结肠癌中高效蓄积（图1c），注射12小时后肿瘤内¹⁰B浓度可达8.8%ID/g 或者 102.1 μg/g，而且T/N达到7.6，远超临床BNCT治疗要求，亦明显优于目前临床上使用的硼药BPA。进一步研究发现蓄积在肿瘤组织中的h-¹⁰BN-PG随时间逐渐被肿瘤细胞摄取。在此基础上，研究团队在京都大学反应堆中子源上开展了h-¹⁰BN-PG介导的BNCT治疗实验。得益于h-¹⁰BN-PG的高¹⁰B递送效率和高肿瘤渗透特性，仅一次药物注射和一次中子照射就几乎完全清除了CT26肿瘤病灶（图1d, 1e），而且未引起明显的副反应。治疗机制研究发现h-¹⁰BN-PG介导的BNCT导致CT26细胞发生DNA双链断裂，进一步导致细胞死亡。同时，BNCT产生的免疫原性细胞死亡激活了抗肿瘤免疫反应，因此在中子照射结束后仍然能够持续抑制肿瘤生长。上述结果表明h-¹⁰BN-PG是一种高效的BNCT硼药，同时具有制备方便、生物相容性好、能被代谢出体外等特点，因此具有良好的临床转化前景。在此基础上，研究团队进一步发现h-¹⁰BN-PG亦能在小鼠原位胶质瘤内高效蓄积，提示其在胶质瘤BNCT治疗方面具有潜力，相关研究正在进行之中。

该研究以“Tumor Eradication by Boron Neutron Capture Therapy with ¹⁰B-enriched Hexagonal Boron Nitride Nanoparticles Grafted with Poly(Glycerol)”为题于7月20日正式发表于Advanced Materials（论文链接：https://doi.org/10.1002/adma.202301479）。审稿人高度评价该工作：“The resulting h-¹⁰BN-PG nanoparticles may have the properties required for a BNCT drug and serve as the basis for better boron compounds than the previously and currently used BSH and BPA”。必赢国际437官方为第一完成单位；苏州大学2019级硕士研究生张玉财、京都大学博士研究生Heon Gyu Kang以及武汉大学博士研究生徐华珍为该论文工作的共同第一作者。苏州大学赵利副教授、京都大学Naoki Komatsu教授、武汉大学陈效教授和苏大附二院兰青教授为共同通讯作者。京都大学Minoru Suzuki教授指导了BNCT动物实验。该研究得到了必赢国际437官方创新项目（GZC00102）等项目的资助。